供稿人:賀佩 賀健康 供稿單位：機(jī)械制造系統(tǒng)工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 發(fā)布日期：2020-12-15
心血管疾病仍然是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的頭號(hào)原因。在通過冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)治療心血管疾病中，尚無能夠滿足臨床應(yīng)用需求的小直徑(＜6 mm)組織工程血管(tissue engineered blood vessles，TEBV)。近年來，已有脫細(xì)胞基質(zhì)、自組裝細(xì)胞片、以及生物活性和仿生材料等多種組織工程血管的制備方法得到了廣泛的發(fā)展并進(jìn)行了臨床應(yīng)用研究，這些方法大多只能為支架提供機(jī)械支持，主要依賴于宿主組織的重塑過程，在幫助新生血管再生方面存在明顯的局限性。目前為止，尚無一種能滿足臨床需要的小口徑(＜6 mm)組織工程化血管構(gòu)建方法。為了解決這些問題，下一代TEBV不僅應(yīng)該作為支架提供機(jī)械支持和促進(jìn)宿主細(xì)胞的招募，而且還應(yīng)該具有積極響應(yīng)和耦合天然重塑過程的能力，以便在治療后提供適應(yīng)性治療。
Shiyu Cheng等研究人員利用包埋液態(tài)金屬的聚（L-丙交酯-co-ε-己內(nèi)酯）(PLC)制成柔性可生物降解的電路，研制出一種能將柔性電子血管與三層血管細(xì)胞連接起來，具有良好的生物相容性、柔韌性、機(jī)械強(qiáng)度和降解性能的模擬和超越天然血管的電子血管。開發(fā)的電子血管能通過電刺激改善血管內(nèi)皮化過程，并能使基因通過控制傳遞到血管的特定部位電穿孔電子血管在血管系統(tǒng)中具有良好的生物相容性，并在植入后3個(gè)月顯示出良好的通暢性。電子血管將成為心血管系統(tǒng)診斷和治療的理想平臺(tái)，并通過創(chuàng)建血管-組織-機(jī)器接口的直接鏈接，極大地增強(qiáng)個(gè)性化醫(yī)療的能力。
作者通過聚四氟乙烯(PTFE)芯棒輔助，通過卷起基于PLC的MPC(MPC-PLC)膜(圖1B)制造了電子血管(圖1一)，實(shí)現(xiàn)MPC（metal-polymer conductor，金屬-聚合物導(dǎo)體）電路均勻分布在三維(3D)多層管狀結(jié)構(gòu)中，制造出了可生物降解的電子血管。
圖一 電子血管的制造方法示意圖 a電子血管實(shí)物圖；b MPC-PLC膜的快照；c在1000個(gè)循環(huán)中，DR/R隨180度的彎曲而變化(n=3);d MPC-PLC膜在8周孵育期間的質(zhì)量損失(每個(gè)時(shí)間點(diǎn)n=3);e MPC-PLC膜的制作示意圖
為了評(píng)價(jià)電子血管的生物相容性，作者利用利用多通道微流控芯片，將人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs，藍(lán)色）、人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（SMCs，綠色）和人主動(dòng)脈成纖維細(xì)胞（HAFs，紅色）依次輸送到MPC-PLC膜上，并分別均勻分布在血管的內(nèi)層、中層和外層，通過微流控技術(shù)實(shí)現(xiàn)了多種細(xì)胞的在精確三維圖形成像，結(jié)果表明設(shè)計(jì)的多層電子血管結(jié)構(gòu)很好地模仿了天然血管的結(jié)構(gòu)。同時(shí)隨著時(shí)間的推移，Ca2+、Fe3+、Mg2+可以滲透到電子血管中，結(jié)果表明電子血管具有良好的血液生物相容性）。
圖二.電子血管的體外生物相容性a MPC-PLC膜; b將一個(gè)多通道微流控芯片附著在MPC-PLC膜上; c&d 使用聚二甲基硅氧烷微流控芯片將三種血管細(xì)胞(藍(lán)色、HUVECs、綠色、SMC；紅色、HAFs)圖案化到MPC-PLC膜上;c 種植細(xì)胞；d細(xì)胞圖案; e&f 用聚四氟乙烯芯棒將載細(xì)胞膜軋制成多層管狀結(jié)構(gòu);g 不同細(xì)胞分布在不同層中的天然類血管結(jié)構(gòu)的橫斷面圖;h MPC-PLC膜上細(xì)胞的熒光圖像;i 三種血管細(xì)胞分布在電子血管的不同層面; j 電子血管三維結(jié)構(gòu)
為了探討電子血管作為血管植入物的可行性，作者采用新西蘭大白兔(200-300d，體重3-4 kg)作為動(dòng)物模型，用電子血管代替了新西蘭兔天然的頸動(dòng)脈，通過普勒超聲(圖三)和冠狀脈造影監(jiān)測(cè)植入電子血管的情況。多普勒超聲成像顯示植入后3個(gè)月電子血管血流良好。同時(shí)血管的直徑在植入后的半個(gè)月至3個(gè)月內(nèi)保持在一個(gè)相對(duì)恒定的值，大約2.3毫米。作為血管通暢性的金標(biāo)準(zhǔn)，動(dòng)脈造影顯示電子血管與頸總動(dòng)脈非常匹配，并允許良好的血流通過。
圖三 電子血管原位監(jiān)測(cè)a兔頸動(dòng)脈電子血管示意圖; b 頸動(dòng)脈電子血管植入的端到端吻合方法;c 表示電子血管的兩端; d&g在植入術(shù)后3個(gè)月多普勒超聲顯像對(duì)電子血管的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè);手術(shù)部位的實(shí)時(shí)血流和同步的超聲脈沖。
本文中，作者通過將液態(tài)金屬基導(dǎo)電電路與生物可降解聚合物相結(jié)合，開發(fā)出一種具有優(yōu)良生物相容性、柔韌性、導(dǎo)電性、機(jī)械強(qiáng)度和可降解性的電子血管，它能使電刺激促進(jìn)內(nèi)皮化過程，并通過電遷移將基因傳遞到血管細(xì)胞的特定層。在兔血管系統(tǒng)植入3個(gè)月后，它具有良好的通暢性和生物安全性。未來，電子血管可以與其他電子元件和設(shè)備集成，實(shí)現(xiàn)診斷和治療功能，并通過在血管-組織-機(jī)器接口中創(chuàng)建一個(gè)直接鏈接，能夠極大增強(qiáng)個(gè)性化醫(yī)療能力。