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由核殼微針編程的無疤痕傷口愈合

供稿人:張晨蕊、王玲、李滌塵 供稿單位:西安交通大學(xué)機(jī)械制造系統(tǒng)工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室  發(fā)布日期:2024-05-08

摘要:本文設(shè)計了一種具有編程功能的核殼結(jié)構(gòu)微針陣列貼片(PF-MNs),可根據(jù)傷口的不同愈合階段動態(tài)調(diào)節(jié)傷口免疫微環(huán)境,早期在活性氧的照射下產(chǎn)生活性氧(ROS),破壞細(xì)菌膜,隨后,對ROS敏感的MN殼降解,暴露出核心部分,以中和炎癥因子,降低炎癥反應(yīng),同時釋放維替泊芬通過阻斷成纖維細(xì)胞中Engrailed-1(En1)的激活來抑制瘢痕的形成。

核殼結(jié)構(gòu)抑制細(xì)菌生長及瘢痕產(chǎn)生的主要過程與機(jī)理如圖1所示,PVA殼內(nèi)包裹VP藥物,在激光照射下可促進(jìn)ROS的產(chǎn)生,破壞細(xì)菌膜,隨著時間推移,PVA降解,釋放維替泊芬通過阻斷成纖維細(xì)胞中Engrailed-1(En1)的激活來抑制瘢痕的形成。

圖1 由核殼結(jié)構(gòu)組成的PF-MNs無瘢痕傷口愈合示意圖

研究了不同PVA和TSPBA比值的殼層中VP的釋放譜,并考慮到其適當(dāng)?shù)慕到鈺r間(24h),確定了2:1的比例。此外,PF-MNs中VP的釋放速率也可以通過過氧化氫的濃度來調(diào)節(jié)VP可以通過抑制相關(guān)蛋白(YAP)來阻斷En1的激活,通過較少的平滑肌肌動蛋白(α-SMA)產(chǎn)生皮膚再生,α-SMA是活化肌成纖維細(xì)胞的標(biāo)志,利于瘢痕形成。

體外抗菌性能:基于菌落計數(shù)評價了PF-MNs的抗菌性能,設(shè)置了有激光照射組(PF-MNs+L)與無激光照射組(PF-MNs),證實(shí)了激光照射對材料抑菌的重要作用,抑菌率可達(dá)72.39%。

圖2 細(xì)菌分布情況

本文還研究了PF-MNs對糖尿病創(chuàng)面慢性炎癥的影響,將小鼠隨機(jī)分為6組:(1)對照組(PBS)、(2)抗組(氨芐西林)、(3) VP + L組(激光照射VP溶液)、(4) NMNs + L組(VP加載不可降解MNs激光照射)、(5) PF-MNs組(VP加載PF-MNs)、(6) PFMNs + L組(VP加載PF-MNs)。分別于第0、3、7、14天測量不同組的創(chuàng)面面積并拍照,結(jié)果如圖3所示。PF-MNs處理后的材料光照后對傷口愈合更友好,從定量的角度來看,PF-MN + L組在治療后第3天和第7天創(chuàng)面閉合率分別為36.58%和76.46%,顯著高于PBS處理的創(chuàng)面(分別為4.89%和56.95%)。第3天,通過收集創(chuàng)面周圍的皮膚組織并均質(zhì)化,評價其抗菌膜的性能(圖4d,e)。PF-MNs激光照射處理的創(chuàng)面菌落數(shù)最低,細(xì)菌存活率為18.60%,表明其對細(xì)菌生物膜有有效的抑制作用。綜上所述,研究結(jié)果證實(shí)了PF-MNs通過抑制促炎途徑和促進(jìn)皮膚重建途徑來加速慢性傷口愈合。

圖3 MRSA感染糖尿病小鼠體內(nèi)創(chuàng)面愈合效果

本文進(jìn)一步進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析,以研究PF-MNs加速傷口愈合的潛在機(jī)制,結(jié)果顯示,各組間(PF-MN + L與NMN + L和對照)的基因表達(dá)存在顯著差異,PF-MN + L組中與表皮發(fā)育和皮膚發(fā)育相關(guān)的基因上調(diào),而與炎癥通路相關(guān)的基因下調(diào),如細(xì)胞運(yùn)動信號、白細(xì)胞趨化、IL-6的產(chǎn)生和炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié),利用KEGG分析了潛在信號通路上的信號,TNF和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(NOD)樣受體信號通路表達(dá)下調(diào),這被認(rèn)為是M1激活相關(guān)通路。綜上所述,研究結(jié)果證實(shí)了PF-MNs通過抑制促炎途徑和促進(jìn)皮膚重建途徑來加速慢性傷口愈合。

圖4 PF-MN 治療傷口愈合的機(jī)理分析

分別對PF-MNs對瘢痕抑制及瘢痕增生抑制進(jìn)行了評價,發(fā)現(xiàn)游離的VP組與PF-MNs組瘢痕變軟變薄,這說明VP的存在可有效降低瘢痕的產(chǎn)生,利于傷口的恢復(fù),另外,對恢復(fù)的樣本(35天后)進(jìn)行切片染色分析發(fā)現(xiàn),PF-MNs組一直瘢痕增生效果最佳。

圖5 PF-MNs 抑制瘢痕及瘢痕增生

本文開發(fā)了一種核殼結(jié)構(gòu)的PF-MN貼片,以編程的方式推進(jìn)傷口愈合過程。在炎癥早期,PF-MNs在激光照射下產(chǎn)生ROS產(chǎn)生殺菌作用。隨后,VP@PVA殼在高度氧化的傷口環(huán)境下響應(yīng)性降解,釋放VP,促進(jìn)無疤痕皮膚再生。同時,暴露的核心通過中和過度的炎癥細(xì)胞因子和誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化來調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境。我們的研究結(jié)果表明,這種核殼結(jié)構(gòu)的貼片可以促進(jìn)MRSA感染的糖尿病小鼠的慢性傷口愈合,也可以減輕兔耳瘢痕模型中的HS。為了潛在的人類用途,PF-MNs可以很容易的適應(yīng)傷口的大小,并應(yīng)用于傷口區(qū)域。

參考文獻(xiàn):

  1. Zhang Y, Wang S, Yang Y, et al. Scarless wound healing programmed by core-shell microneedles[J]. Nature Communications, 2023, 14(1).
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